Clinton werd geboren in Kannapolis, North Carolina en groeide op in Plainfield, New Jersey. In Plainfield had hij een kapperszaak waar hij al snel de doo-wopgroep The Parliaments vormde, geïnspireerd door Frankie Lymon & the Teenagers. Na een moeizame start werden The Parliaments een succes onder de namen Parliament en Funkadelic (zie ook p-funk).

Clinton heeft verscheidene soloalbums opgenomen, soms onder de naam P-Funk All Stars of George Clinton & the P-Funk All-Stars. In 1982 tekende hij bij Capitol Records als soloartiest, waar hij datzelfde jaar nog Computer Games uitbracht, waar het bekende Atomic Dog opstaat. In de volgende drie jaar heeft Clinton nog drie studioalbums uitgebracht, getiteld You Shouldn't-Nuf Bit Fish, Some of My Best Jokes Are Friends en R&B Skeletons in the Closet, met daarnaast nog een livealbum Mothership Connection (Live from the Summit, Houston, Texas). In deze tijd waren er wat juridische problemen die ook tot financiële problemen leidden, voornamelijk veroorzaakt door royalty- en copyrightproblemen. Tijdens het midden van de jaren tachtig zakte zijn populariteit in elkaar, maar de opleving kwam door de opkomst van rap en hiphop omdat veel rappers hem als belangrijke invloed noemden en hem veelvuldig sampleden.

In 1989 bracht Clinton The Cinderella Theory uit op Paisley Park Records, het label van Prince. Dit werd gevolgd door Hey Man, Smell My Finger. Daarna tekende Clinton bij Sony en bracht T.A.P.O.A.F.O.M. (the awesome power of a fully operational mothership) in 1996 uit, waar hij met een aantal voormalige leden van Parliament en Funkadelic werd verenigd.